Die Familie von Vesta hatte ihren Stammsitz am östlichen Ufer der Saale - unweit von Weißenfels - und findet um 1170 erstmals urkundliche Erwähnung. Als Reichsministeriale dienten sie dem deutschen König aber auch dem meißnischen Markgrafen. Möglicherweise kam Bernhard von Vesta in die Region, um hier die Sicherung der Hohen Straße zu gewährleisten, wozu er unweit des Übergangs dieser Fernhandelsstraße durch eine Furt in der Schwarzen Elster eine Burg errichten ließ.  Um den Ausbau zu finanzieren, wird er wahrscheinlich mit dem Zoll bei Königsbrück ausgestattet worden sein.

Eventuell schon vor dem Bau der Burg hat es ebenfalls in der Nähe der Elsterfurt eine Siedlung mit frühstädtischem Markttreiben und einer Jakobus dem Älteren geweihten Kapelle gegeben. Diese Siedlung wird nun durch die Herren von Vesta ausgebaut. Seit spätestens 1221 führt die Familie zudem den neuen Namenszusatz "von Kamenz", was zugleich das Vorhandensein von Burg und Siedlung sowie Herrschaftsidentifikation beweist.

Aus der Urkunde vom 19. Mai des Jahres 1225, die wegen der Weihe der neuen Kamenzer Kirche ausgefertigt wurde, geht hervor, dass aufgrund eines Brandes die Kapelle am Jakobsberg - und mit ihr eventuell auch die dortige Siedlung - ein Raub der Flammen wurden. Mit der neuen Kirche wurde zugleich die Siedlung neu errichtet, die nun um den heutigen Markt zu einer befestigten Stadt ausgebaut wird, was die Bezeichnung "oppidum" vermuten lässt.

Eng mit der Stadtgeschichte ist die Gründung des Klosters St. Marienstern in (Panschwitz-) Kuckau verküpft. Einerseits bildet diese den Abschluss des Herrschaftsausbaus der Familie von Kamenz, andererseits besaßen die Zisterzienserinnen über Jahrhunderte großen Einfluss auf die Stadt. Zum Beispiel erhielten sie das Patronatsrecht über die neuerbaute Stadtkirche und verwalteten viele Dörfer und Ländereien um die Stadt.

Zur Zeit der Klostergründung kamen die Askanier als Markgrafen von Brandenburg in den Besitz des Buddissiner Landes. In der Folge versuchten sie, ihre eigenen Dienstmannen auf wichtige Posten im Land zu setzen, um ihre Herrschaft abzusichern. Dies wird der Grund für die Belagerung von Burg und Stadt Kamenz im Jahre 1318 gewesen sein, die im Sinne des Markgrafen Woldemar von Brandenburg ausging. Als dieser jedoch ein Jahr später starb, fiel das Land an den König von Böhmen zurück. Der gab zwar den Herren von Kamenz ihre Herrschaft zurück, nahm davon aber ausdrücklich die Stadt Kamenz aus. Somit wurde die Stadt unmittelbarer Besitz des Landesherrn, wodurch sie zu einer "freien" wurde, was wiederum zur Stärkung der Bürgerschaft und in der Folge zu einem wirtschaftlichen Aufschwung führte.

Die Verleihung dieses Marktprivilegs steht wahrscheinlich in enger Verbindung mit der Anerkennung des Sechsstädtebundes durch den Kaiser resp. König von Böhmen. Die zeitliche Nähe zu den militärischen Aktionen gegen die Raubritter in der Oberlausitz in den 1350er Jahren könnte ein Beweis für eine Belohnung der Königstreue darstellen. Auch zukünftige Landesherren nutzten die Verleihung von Privilegien dazu, um die Stadt an sich zu binden. Im Hinblick auf das Marktwesen sei vor allem auf das Fleischmarktprivileg von 1507 im Zusammenhang mit der Erbauung des Franziskanerklosters St. Annen verwiesen. Aus diesem Fleischmarkt entwickelte sich der noch bis heute traditionell donnerstags stattfindende Wochenmarkt.

In der sogenannten Blutnacht erhoben sich die Stadt gegen Burg und Burglehn. Dieses befandsich innerhalb der Stadtmauern, unterstand aber der Gerichtsbarkeit der Herren von Kamenz. Dieser Umstand führte zu zahllosen Rechtsbeugungen und Gewalttaten durch die Vasallen in der Stadt. Nachdem die Stadt nur bedingt Hilfe vom Landesherrn erhielt, griff sie zur Selbstjustiz. Es kam zur Ermordung des größten Teils der Adligen. Das daraus resultierende Gericht des böhmischen Königs fiel jedoch vergleichsweise mild aus: Der Verlust von Privilegien (darunter auch die freie Ratswahl) für zwei Jahre und ein Strafgeld in Höhe von 330 Schock an die Herren von Kamenz, wobei damit zugleich das Burglehn an die Stadt gelangte.

Bei der Verteidigung der Stadt erwies sich gerade die Burg als verhänglich. Weil die Herren von Kamenz zusehends verarmten, besaßen sie kaum noch finanzielle Mittel, um die Burganlage instand zu halten. So war es die Pforte, die Burg und Stadt miteinander verband, durch die sich im Jahre 1429 die Hussiten leichten Zutritt in die Stadt verschaffen konnten. Daraufhin erlaubte der Landesherr der Stadt, die Burg zu erwerben und abzubrechen. Als die Hussiten 1432 wieder in Land kamen, war durch die Verstärkung der Stadtmauer durch die abgebrochenen Steine der Burg zwar schon verstärkt. Dennoch zog es Stadt und Ritterschaft der Umgebung es vor, keinen Widerstand zu leisten, sondern ein sogenanntes Brandschatzungsgeld an die Hussiten zu entrichten, um sich von einer Plünderung freizukaufen. Nach dem Verlust der Burg zog der letzte Herr von Kamenz in ein Freihaus innerhalb der Stadt, wo er verarmt 1438 kinderlos starb. Damit endet zumindest die Geschichte der Stadtgründer.

Die Sechsstädte verwalteten als Großgrundbesitzer und dominierende Gerichtsinstanzen das Land und standen dabei in Konkurrenz zum Stand des Adels und der Geistlichkeit. So ist der Poenfall von 1547, als die Sechsstädte ihre Truppen im Schmalkaldischen Krieg kurz vor der Entscheidungsschlacht von Mühlberg vertragsgemäß abzogen, von Seiten des Adels als Treuebruch gegenüber den König ausgelegt worden, der daraufhin zum Verlust aller Privilegien führte. Zwar konnten die Städte in der Folge die meisten ihrer Rechte und Privilegien wieder zurückkaufen, doch zu alter Macht kehrte der Bund nicht mehr zurück.

Nach anfänglicher Neutralität und Zurückhaltung schlossen sich die Städte und der Adel der Oberlausitz erst 1619 dem böhmischen Aufstand an, um gemeinsam für eine vollständig protestantische Oberlausitz einzutreten. Allerdings hielt sich die Unterstützung  des von ihnen mitgewählten Friedrich V. von der Pfalz - dem sogenannten Winterkönig - in Grenzen. Und als die katholische Liga in die Oberlausitz einmarschierte, waren die Oberlausitzer Stände nicht in der Lage, das Heer Ferdinands II. und des mit ihm verbündeten Kurfürsten Johann Georg von Sachsen nennenswert Widerstand zu leisten. Da jedoch König Ferdinand II. von Böhmen die militärische Hilfe durch den sächsischen Kurfürsten nicht bezahlen konnte, wurde aus der 1619/20 erfolgten Besetzung im Jahre 1623 eine Verpfändung der Ober- und Niederlausitz an den Kurfürsten. Dieser Zustand wurde 1635 durch den Prager Frieden bestätigt. Mit dem Traditionsrezess von 1636 wurde die Oberlausitz dann auch formal als erbliches böhmisches Lehen an das Kurfürstentum Sachsen übergeben.

Als drei Jahre nach der Krönung des Kurfürsten von Sachsen zum König von Polen im Jahre 1700 der Nordische Krieg ausbrach, erwartete Polen von ihm, dass er gegen Schweden ins Feld zieht, um das von Schweden eroberte polnische Livland zurückzugewinnen. Mit der Niederlage von 1706 bei Fraustadt erfolgt die Besetzung des Kurfürstentums bzw. der Oberlausitz und damit auch von Kamenz. Während dieser Zeit kam es - zu Pfingsten 1707 - zum Ausbruch eines der größten Stadtbrände in der Stadtgeschichte. Anstatt jedoch bei der Brandbekämpfung zu helfen, verließen die schwedischen Besatzer binnen weniger Tage die Stadt.

Gotthold Ephraim Lessing (geb. am 22. Januar 1729 in Kamenz, gest. am 15. Februar 1781 in Braunschweig) gehört zu den Wegbereitern des deutschen Nationaltheaters. Für Johann Wolfgang von Goethe (1749 bis 1832) war er “der höchste Verstand” und für die Menschen im 19. Jahrhundert “Deutschlands Stolz”. Seine Kindheit bzw. ersten zwölf Lebensjahre verbrachte er in seiner Geburtsstadt, bevor er 1741 die Fürstenschule St. Afra in Meißen. Mit dem Beginn seines Studium an der Universität in Leipzig im Jahre 1746 kam er nur noch selten in seine Heimatstadt. Seine Familie selbst zählt zu den bedeutendsten im Kamenz des 18. Jahrhunderts. Aus ihr gingen Ratsherren, Bürgermeister, Kaufleute und Geistliche hervor, die vor allem auch in der Stadt wirkten.

Abgesehen von den nicht schriftlich überlieferten Bränden von 1225 und 1255 bzw. 1275, in denen wahrscheinlich gerade die frühesten Zeugnisse zu Stadtgeschichte verloren gegangen sind, war neben den Stadtbränden von 1572 und 1707 vor allem derjenige vom 4./5. August 1842 als besonders verheerend anzusehen. Es waren im Ganzen 697 Gebäude vom Brand betroffen, und zwar 672 in der Stadt und 25 im Dorf Spittel. Vom Ersteren brannten 662 völlig nieder und 10 wurden mehr oder weiniger beschädigt. Zudem brannten unter anderem 291 Nebengebäude und 38 Scheunen ab, in die bereits größtenteils die Ernte eingebracht war. Obdachlos wurden durch den Brand fast 2.500 Personen aus über 600 Familien.

Die feierliche Eröffnung der Strecke von Kamenz nach Radeberg fand am 30. September 1871 mit einem Festzug statt - im Vergleich zu den anderen Städten der Oberlausitz verspätet. So blieb Kamenz außen vor, als Bautzen, Zittau, Löbau und Görlitz in kürzester Zeit Mitte der 1840er Jahre eine gemeinsame Eisenbahnlinie erhielten. Als dann 1865 auch Lauban an das Schienennetz angeschlossen wurde, verfügten alle ehemaligen Sechsstädte über einen Gleisanschluss. Nur eben Kamenz nicht. Noch ein weiteres halbes Jahrzehnt musste sich die Stadt mit der Postkutsche nach Radeberg bzw. Bautzen oder Bischofswerda begnügen, wenn es darum ging, den nächstgelegenen Bahnhof zu erreichen. Vielen Menschen ging es über ihre Vorstellungskraft, dass ein neues Verkehrsmittel binnen kürzester Frist eine derartige Revolution auf die Fortbewegung von Personen und Gütern herbeiführen konnte. Doch auch Kamenz erlebte nach dem Anschluss an das Eisenbahnnetz innerhalb eines viertel Jahrhunderts einen enormen Aufschwung.

Der Stadtbrand von 1842 hatte auch beträchliche Auswirkungen auf das Kamenzer Gewerbe. Von den 376 Gewerbetreibenden der Stadt waren 326 abgebrannt. Darunter fiel auch der Großteil der 73 Tuchfabriken - dem größten Arbeitgeber der Stadt. Beim Wiederaufbau der Stadt genoss der Wohnungsbau Vorrang. So profitierten anfänglich vor allem die ortsansässigen Baugewerke. Eine weitere Verbesserung für den Wirtschaftsstandort bestand in der Anbindung an das Schienennetz. Einen besonderen Aufschwung nahm die Stadt, als 1886 Julius Feig Bürgermeister wurde. Die Herstellung einer der Neuzeit entsprechenden Wasserleitung, der Neubau des Hutberg-Restaurants, die wesentliche Erweiterung und Verschönerung der Stadt, deren Einwohnerzahl sich in seiner Amtszeit beinahe verdoppelte, bedeutende Verbesserung des städtischen Beleuchtungswesens durch zeitgemäßen Um- und Erweiterungsbau der Gasanstalt, Erwerb und Umbau des Elektrizitätswerks und Anschluss des Netzes an das Pulsnitzer Werk, Erweiterung des Grundbesitzes der Stadt durch zahlreichen Feld-, Forst- und Gütererwerb, Begründung der Realschule mit Progymnasium und der prächtige Neubau dieser Schule, Anlage des Stadtbades, umfassende Straßenbauten und allem , die Verlegung des 13. Infanterie-Regiments Nr. 178 nach Kamenz sorgten für einen für die Stadt bedeutenden wirtschaftlichen Aufschwung.

Am 26. März 1911 startete Oswald Kahnt, Leiter der Fliegerschule für sächsische Offiziere in Leipzig, mit seinem Grade-Eindecker vom Kasernenhof der Kamenzer Garnison und läutete damit auch in Kamenz und der Oberlausitz überhaupt ein neues Zeitalter ein. Im Übrigen fand an diesem Tag nicht nur der erste Alleinflug, sondern zugleich der erste Passagierflug in der Oberlausitz statt, denn Kahnt nahm einen Freund, Architekt Ernst Eger jun., der zugleich Sohn eines Stadtrats war, mit auf einen der Rundflüge über die Stadt mit.

Kurz vor Ende des Zweiten Weltkrieges - am 1. November 1944 -  wurde über die Elster GmbH in der Tuchfabrik Gebr. Noske & Co. (der sogenannten Herrenmühle) ein Außenlager des KZ Groß-Rosen eingerichtet. Die an Entkräftung gestorbenen als auch getöteten Häftlinge wurden in den Heizkesseln der Fabrik verbrannt. Bereits im März 1945 wird das Lager wieder "evakuiert". Von den etwa 1.000 Häftlingen, die sich in Kamenz befanden und nun auf eines Todesmarsch geschickt wurden, kamen nur 690 in Dachau an. Am 7. Mai 1945 erfolgt derweil die kampflose Übergabe der Stadt an die Rote Armee.

Die Wiederbewaffnung Europas führte 1952 zur Reanimierung der Kasernenanlagen in Kamenz, indem das streng bewachte Gelände von der Sowjetarmee durch die Kasernierte Volkspolizei (KVP) übernommen wurde. Zwischen 1953 und 1955 erfolgte der Aufbau und die Inbetriebnahme. Schon in der zweiten Jahreshälfte 1952 trafen die ersten Rekruten ein. Am 3. Januar 1955 kam es zur eigentlichen Gründung der Fliegerschule der KVP-Luft. Mit der Gründung der Luftstreitkräfte der NVA erfolgte die Umbenennung in Fliegerausbildungs bzw. im weiteren Verlauf in Offiziers- resp. Offiziershochschule. Aufgrund der politischen Umwälzungen kam es zur Schließung der Offiziershochschule der LSK/LV.

Die Offiziershochschule war in der DDR-Zeit wirtschaftlich wie gesellschaftlich prägend für die Stadt. Hier mag auch der Grund zu suchen sein, warum die friedliche Revolution in Kamenz verhältnismäßig ruhig verlief. Erst am 23. Oktober 1989 fand in der Klosterkirche ein erstes Friedensgebet mit ca. 500 Menschen statt. Am darauffolgenden Montag fanden sich bereits 1.000 Personen in der Hauptkirche zum zweiten Friedensgebet ein. Den Höhepunkt an Teilnehmern erfuhr die dritte Montagsdemonstration.

Innerhalb eines Jahrhunderts beging Kamenz die bis dato einzigen Jubiläumsveranstaltungen aus Anlass der Ersterwähnung aus dem Jahre 1225. In allen drei Jahren fanden umfangreiche Festlichkeiten statt; darunter jeweils auch ein großer Festumzug durch die Stadt.

Kamenz war vom 2. bis 4. September 2011 Ausrichterstadt des größten Volks- und Heimatfestes im Freistaat Sachsen. Den rund 450.000 Gästen wurde sowohl auf den vier Medien- bzw. zwölf Vereinsbühnen sowie neun Themenmeilen ein abwechslungsreiches Programm geboten. Ebenfalls sehr beeindruckend war der am Sonntag erfolgte Festumzug, den 4.054 Personen, 242 Fahrzeuge und 174 Tiere in 148 Bilder gestalteten. Mit Hilfe der über 130 teilgenommenen Vereine und mehr als 600 Helfern gelang ein unvergessliches Fest.

Nachdem bereits am 3. Oktober 2018 der Oberbürgermeister der Lessingstadt Kamenz und der Bürgermeister der Gemeinde Schönteichen den Zusammenschluss der beiden Kommunen vertraglich bestätigten, wurden mit dem 1. Januar 2019 die Dörfer Biehla, Brauna, Liebenau, Petershain, Rohrbach, Schwosdorf, Cunnersdorf, Hausdorf und Schönbach Teil der Großen Kreisstadt Kamenz.